Blood：去组蛋白治疗失败后，MDS应如何治疗？

去特异性本品 （HMAs） 斯塔夫基胚生物碱和地西他中洲是胰脏内膜异常综合症（MDS）的基准用药，较差毒 、可作用作血液学更加佳（HI）和顺延杨家年病征猎食，但很难去除克隆，如不与造血干线粒体植入（HSCT）联合先为动亦很难兴愈MDS。临床实践里，HMAs有用药化学反应并能长时两者之间确保用药化学反应的MDS 病征缺乏一半，通常只能确保6-24个月底，病情恶化难兴病征的猎食很短。意大利Santini博士在BLOOD杂志以4份登革热展开了对HMA惨败MDS用药的详细阐述。登革热1--无化学疗法者情况下，如何用药HMA惨败病征？（较高危MDS）病征女，70岁，IPSS里危II MDS，伴多系内膜异常（三体8和18%胰脏【BM】许多现代线粒体，SRSF2和ASXL1特异性），参与化学疗法者给与8天数基准抗生素斯塔夫基胚生物碱+艾曲波帕用药，结果里特质粒线粒体减较差，血栓无更加佳，胰脏许多现代线粒体轻度减较差，病征无心肌梗死，一般完全好。后期随访发现外周血许多现代线粒体4%，胰脏实质性为30% 许多现代线粒体。当时并无就其化学疗法者，病征Sorror分数＜3，亦无给定HLA供者。2个月底后，该病征出有现比较严重血栓减较差，给与半相合植入，植入前未曾放射治疗，先为氟达拉中洲+白消安+噻替派实事例。植入成功，1级急特质GVHD，慢特质GVHD不须要麦考酚甘油、环胚素和环磷酰咪唑用药。2个月底内，该病征血线粒体可用恢复长时两者之间，胰脏内无许多现代线粒体，Karnowsky分数90%。该病征HMA惨败后实质性为AML，以较高龄且营养不良未曾高度集中完全下给与植入用药，其后获得16个月底猎食。因此，很值得思考植入在此类病征里的起到。登革热2--无化学疗法者情况下，如何用药HMA惨败病征？ （较差危MDS）病征女，80岁，诊断MDS伴多系内膜异常，三体8，4% BM许多现代线粒体，IPSS INT-1，IPSS-R 里危，平常需要病人。上皮线粒体转换成刺激剂（ESA）用药2个月底拒绝给与，表述唯恐兴，给与斯塔夫基胚生物碱100 mg/m2皮射3个月底，无HI，给与9个月底基准抗生素斯塔夫基胚生物碱用药，营养不良牢固12个月底后Hb和ANC其后减较差，疑为实质性，胰脏外科手术及活检见胰脏内膜过分减较差，但许多现代线粒体未曾提较高，线粒体形态学见三体8，原大现del5q，予催红素用药，Hb短暂长时两者之间后又需要病人用药。戈那度咪唑10mg/d用药6个月底后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，血栓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻微受到影响。较差可能但会MDS病变病征对ESAs用药有化学反应必须几周时两者之间，使用HMA前最少需要用药8周，HMA惨败后要其后全面分析胰脏及线粒体形态学，或许但会有更加进一步发现。长时两者之间HMAs用药较少作用作胰脏较差内膜，异常克隆内膜使得小分长子用药有了机但会。HMAs用药经营管理HMAs用药里需要进先为经营管理以避免出现用药惨败，以外正确的本品抗生素、使用方案、分析时两者之间和清楚病毒特质表述等。上文里的登革热2仍要地确认了用药惨败。分析时两者之间MDS用药化学反应的事与愿违分析结果应在基准抗生素地西他中洲20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基胚生物碱75mg/m2 /d×7天 每4周，最少6天数后，仍要分析或许无法检测出有或许出有现的用药化学反应，而HMAs用药化学反应大大多在4－6天数时获得，也有或许更加晚。仍要停止用药可致用药化学反应快速完全恢复，其后HMAs用药通常拒绝给与。HMA用药期两者之间需要紧密随访，通常只需要简单监测有否其后发生比较严重血线粒体减较差和/出有现许多现代线粒体。胰脏分析两者之间距≥6个月底，如有疑为实质性可提前分析。抗生素和使用方案虽然几种HMAs用量和使用方案已进先为过分析，但各研究者算出有的结果互不矛盾，且缺少大型随机研究者数据。强化HMA用药队内用药时，经验特质将HMAs与其他本品如三组蛋白去乙酰化激酶衍生物、来那度咪唑或线粒体物联合先为动，对结果并无显著更加佳起到。目前有3期研究者将HMAs与pevonedistat或venetoclax联合先为动用作队内用药MDS。HMA病毒特质表述即使HMA用药方案正确、肌肉注射足够，仍但会发生用药惨败：（1）原发病毒特质：用药后无HI，实质性为AML（＞20% BM许多现代线粒体），或实质性为更加较高危MDS，或用药4-6天数营养不良仍为牢固，或胰脏较差内膜且全血线粒体减较差；（2）诱发病毒特质：初始获得用药化学反应 （CR、mCR、PR、HI）并确保用药，无用药里断或用药两者之间距＞5周，出有现上述任何表现即为病毒特质。无论是较差危还是较高危MDS，斯塔夫基胚生物碱或地西他中洲用药都可出有现病毒特质，病毒特质后用药值得再进一步研究者，但HMAs病毒特质丝氨酸亦然不清楚，如果去特异性是HMAs主要起到丝氨酸，就需要众所周知关注各部位调节。DNA特异性DNA去特异性或主因特异性模式与HMAs用药化学反应缺少就其特质，Santini博士认为CMML地西他中洲用药化学反应可通过基线特异性区外（DMRs）算出有是病毒特质或用药尖锐。DMRs并非座落启动长子，而是座落增强长子和遗传两者之间区外，原发和诱发HMA病毒特质的各部位形态学改变有否相同有待再进一步证实。研究者标示出有，造血前线粒体（HPC）天数静止与斯塔夫基胚生物碱原发病毒特质有关，由整联蛋白a5路径简而言之依赖性，这或许成为用药各种因素。HMAs即便有效地也很难铲除克隆造血，但可恢复较差特异性负荷HPC的机制特质造血，主要是因为改变了HPC亚克隆结构。小分长子活化激酶和膜转运长子受累也可受到影响HMA用药化学反应，推测与小分长子-三磷酸碳水化合物有关，进而导致地西他中洲+胚生物碱脱氨激酶衍生物的为广泛应用。HMAs用药化学反应和体特异性90%的MDS获得特质体特异性但会受到影响各部位形态学、涡轮MDS病理生理学和HMA用药化学反应/病毒特质。TET2特异性与DNA主因特异性和HMA用药化学反应就其，但与OS无关。DNMT3A特异性与去特异性同时存在时仅与HMA 用药化学反应就其，所以DNA特异性数量是特异性受到影响HMA尖锐特质的原因。ASXL1特异性可算出有用药化学反应不佳和OS，TP53特异性同样与不顺结果就其。10天的地西他中洲用药可作用作所有TP53特异性登革热的用药化学反应，标示出有HMA尖锐或许与TP53机制受到影响有关。特异体特异性不受到影响HMAs的用药决策者，但可提示采用更加强或较差的用药解决方案或是存在剪接体特异性时采用特异特质衍生物用药。登革热2有ASXL1特异性，植入或许是最佳自由选择。用药化学反应算出有算出有用药化学反应和HMAs后猎食极为重要，可以调整个体化的挽救特质用药。最近有人提出有HMA惨败后算出有结果的方法，即HMA后数学方法，包含６个变量：年龄、一般完全、十分复杂线粒体形态学（＞3个异常）、胰脏许多现代线粒体＞20%、血栓可用和病人依赖。该数学方法虽已被证实，但为广泛应用亦然不为广泛。该数学方法将HMA惨败MDS病征分为较差危和较高危，里位OS分列11.0和4.5个月底。HMA惨败经营管理HMA惨败后的用药自由选择很少，推荐化学疗法者，如果没有人就其研究者则采用支持者用药、催上皮线粒体转换成本品（ESAs）、HSCT、较高或较差抗生素放射治疗、来那度咪唑和改变去特异性本品用药顺序。用药惨败后进先为更加进一步用药决策者时，合理进先为不断完善的临床检查、与病征和其护理人员者适当讨论、清楚病征与生俱来自由选择、态度和意愿。最佳支持者用药以外ESAs、催血栓转换成本品，可保证大多登革热的生活质量和猎食，众所周知一般而言作完全差或有比较严重心肌梗死病征。登革热2年龄虽大，但完全好且坚持用药。HSCTMDS病征多大约70岁，有合并症且过分无法高度集中，仅小大多适于植入，即便供者自由选择更加为广泛、实事例方案可能但会较少年时代亦如此，但HMA惨败后先为HSCT的确期内猎食。回顾特质统计分析标示出有，3年无病情恶化猎食数万人为23.8%，但TP53特异性者在HSCT后猎食较差、病情恶化较早，因此合理权衡此类病征植入的可能但会与获益。较高抗生素放射治疗强AML样放射治疗用作HMA惨败后MDS亦有另据，里位猎食8.9个月底。近有研究者另据，307事例MDS，31 %IPSS较差危三组，HMA惨败后赋予阿糖胚生物碱+蒽环类本品（7+3）、里较高抗生素阿糖胚生物碱或小分长子类似物用药，里位OS 10.8个月底，ORR 41%。不顺预后因素以外不顺线粒体形态学、年龄≥65岁和里抗生素阿糖胚生物碱，基准抗生素氮法拉中洲用药HMA惨败MDS时毒特质很大。较差抗生素放射治疗HMA惨败后较差抗生素皮下ARA-C用药非常优于支持者用药，缺少用药化学反应，里位OS为7.4个月底。ARA-C与其他本品联合先为动亦无不错结果，但联合先为动较差抗生素氮法拉中洲时ORR可达44%，OS为10个月底。来那度咪唑较差危MDS对ESAs和HMA 用药病毒特质/难兴时，可考量戈那度咪唑，即便斯塔夫基胚生物碱惨败后，戈那度咪唑也可不错耐受特质，但在非del5q的MDS只有12%的红系更加佳，OS87个月底。HMA惨败较高危 MDS里，戈那度咪唑在del5q病征有较较高用药化学反应数万人（40%），甚至可达CR。较高抗生素戈那度咪唑可作用作33%HMA 难兴MDS达mCR。登革热2有del5q克隆，斯塔夫基胚生物碱用药有化学反应，虽有血线粒体减较差，但许多现代线粒体＜5％。序贯使用去特异性本品由于HMA惨败后或杨家年或身体完全不佳者缺少就其化学疗法者，因此可考量换用其他去特异性本品用药，但结果非常平庸，如下文登革热4所示。小型研究者标示出有，斯塔夫基胚生物碱惨败后地西他中洲用药化学反应<30%，但这些研究者对HMA病毒特质表述非常精确。斯塔夫基胚生物碱和地西他中洲起到丝氨酸有些微相同，证据提示斯塔夫基胚生物碱只有插入DNA早先有用药起到，与地西他中洲起到丝氨酸有重叠。所有登革热外标示出有，当第二种HMA序贯使用时，顺延HMA用药时两者之间可提较高用药化学反应。登革热3--HMA惨败后如何自由选择化学疗法者？病征男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R较高危，赋予斯塔夫基胚生物碱24个月底，无血液和线粒体形态学化学反应，批示胰脏见20%许多现代线粒体，核型长时两者之间。病征PS 2，无体特异性，投身guadicitabine3期研究者，对照三组为较差抗生素ARA-C。病征分入guadecitabine三组，60mg/m2共5天，皮射，每28天一天数。用药耐受特质不错，有一定胰脏诱发，无其他毒特质。更加进一步去特异性本品HMAs是首类可更加佳MDS结果的本品，随后渐渐出有现了更加进一步去特异性本品。Guadecitabine（SGI-110）将地西他中洲与脱氧鸟生物碱结合，体内暴露时两者之间较长，对原大AML和较高危 MDS有用药起到。２期研究者结果初步标示出有对HMA惨败后MDS有一定，毒特质与基准HMAs重叠。一新药ASTX727将胚核嘌呤核生物碱脱氨激酶与地西他中洲结合，期内地西他中洲牢固特质，1期研究者里用药HMA惨败MDS，ORR32%。登革热4--HMA惨败后如何自由选择化学疗法者？病征女，70岁，诊断MDS-EB II，12天数基准抗生素斯塔夫基胚生物碱用药后完全恢复用药化学反应，病征完全不佳，外周血许多现代线粒体20%，赋予3天数地西他中洲20mg/m2 /d×5天用药，病情无更加佳，月里1天数较差抗生素ARA-C后出有现疑为梭状芽胚杆菌病毒，随后转化为白血病，WBC 140000/µL明显增多，外周血许多现代线粒体63%，Hb 6.8 g/dL，血栓39×109 /L，赋予羟基咪唑类2000mg/d减较差白线粒体。特异性统计分析发现IDH2 R172K特异性，投身化学疗法者，分入恩西方位角 100mg/d，28天一天数用药三组，此时羟基咪唑类用药已2周，因病毒抗菌素用药。恩西方位角用药8周后WBC恢复长时两者之间，外周血许多现代线粒体4%，血栓长时两者之间，用药里无分化综合征，平常仍需要病人，胰脏许多现代线粒体13%，多为髓系线粒体，虽有内膜异常，但亦有杆状和成熟粒线粒体。HMA惨败时其后分析很有合理，或许但会发现更加进一步用药各种因素。小分长子用药IDH2和IDH1衍生物恩西方位角（AG-221）是抗生素自由选择特质的特异性IDH2衍生物，IDH2特异性见诸＜10%MDS，恩西方位角对MDS有催分化起到，ORR40-50%，FDA首肯其用药具有IDH2特异性的病情恶化AML。登革热4病征投身3期研究者，采用IDH1衍生物Ivosidenib用药。虽然MDS伴IDH1/IDH2特异性登革热有限，但衍生物却可激发较较高的用药化学反应数万人。有关恩西方位角用药MDS的研究者仍在进先为里。剪接体诱发本品MDS常以剪接体遗传特异性，遗传型/表型和预后两者之间有不错就其特质，因此是十分平庸的用药各种因素。RNA剪接诱发的毒特质化学反应（主要是嘴巴毒特质）在E7107的研究者里十分清楚，但H3B-8800（SF3B复合物调节剂）的研究者里却没有人发现就其毒特质。近期二项研究者证实，TGFβ衍生物luspatercept和sotatercept用药IPSS-较差危MDS（ESA和HMAs难兴）有很好的临床活特质。BCL2诱发Venetoclax （ABT199）是抗生素BCL2衍生物，主要用药慢特质淋巴线粒体白血病，体外对较高危MDS的前线粒体有催细胞分裂起到，与较差抗生素放射治疗或HMA联合先为动可有效地用药病情恶化AML和MDS，对多线用药病征ORR21%。Venetoclax联合先为动斯塔夫基胚生物碱或地西他中洲用药杨家年初兴AML，CR数万人61%。上述结果催进了venetoclax用药HMA惨败MDS的研究者。多转移激酶诱发Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻滞Polo样转移激酶、Akt和PI3转移激酶活特质。研究者标示出有可减较差病情恶化难兴 MDS的胰脏许多现代线粒体，与最佳支持者用药相比之下，可更加佳HMAs惨败MDS病征的OS。致病用药致病原位PD-1/PD-L1和CTLA-4受到影响T线粒体活化和抗致病，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达，众所周知是HMA惨败后。因此有化学疗法者刚刚分析致病原位衍生物用药HMA惨败MDS，如德瓦鲁肌肉注射、伊匹肌肉注射、纳武利尤肌肉注射 、阿替利珠肌肉注射和帕博利珠肌肉注射。斯塔夫基胚生物碱和地西他中洲下调致病原位分长子表达，上述抗体单药或与HMAs联合先为动用药MDS标示出有了一定用药活特质，事与愿违结果仍需要等待。一新放射治疗交联阿糖胚生物碱和CPX-351已获FDA首肯用药诱发AML和MDS，能更加佳耐受特质特质和有效地特质，可考量用作HMA惨败MDS的用药。其它用药解决方案为了确保对HMAs的用药化学反应，应考量HMAs确保用药或投身来与本品以借助诱发病毒特质， 如戈那度咪唑对斯塔夫基胚生物碱用药化学反应完全恢复病征有用药起到，但其他本品暂无显著。前言HMA惨败后病情恶化/难兴MDS病征应考量参加化学疗法者，同时赋予紧密随访，因为无论用药有否有效地，都可通过支持者用药更加佳病情，此外要与病征及其护理人员者详细讨论化学疗法者的具体内容，以提较高病征用药依从特质。目前有很多研究者本品用作HMAs惨败 MDS的用药，虽然大多标示出有了用药潜能，但大大多仍有待再进一步分析。HMA用药惨败MDS 病征的结果很差，少有用药自由选择，因此要加强队内HMA用药经营管理，赋予正确的抗生素和确保用药，或许但会减较差病毒特质发生。HMA惨败后应根据线粒体形态学和分长子学自由选择再进一步个体化的小分长子用药。许多现代出有处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.